Похідні фенотіазину: класифікація, застосування, побічні ефекти

Похідні фенотіазину: класифікація, застосування, побічні ефекти


Похідні фенотіазину - одна з найважливіших груп лікарських засобів у сучасній фармакології, що застосовується в терапії психічних розладів та інших патологій. Відкриття нейролептичного та антипсихотичного ефектів було зроблено випадково, при розробці протиалергічних препаратів. Крім основних властивостей, для них характерний широкий спектр дії на організм людини, яка більшою мірою залежить від хімічної структури сполук.

Загальний опис

Похідні фенотіазину є основними представниками сучасних нейролептичних засобів. Фенотіазін, з якого синтезуються речовини даної фармакологічної групи, раніше застосовувався в медицині в якості антигельмінтного і антисептичного препарату, але в даний час він втратив своє значення. Зараз він використовується в сільському господарстві як інсектицидний і протигельмінтний засіб. Ця речовина не має ні психотичних, ні нейротропних властивостей.

У 1945 р. французькими дослідниками було встановлено, що при введенні в його формулу N-діалкіламіноалкільних радикалів можна отримати з'єднання з нейролептичною активністю.

Узагальнено хімічну структуру нейролептичних похідних можна уявити в наступному вигляді:

Фармакологічна дія

Серед препаратів-похідних фенотіазину отримані ліки, що володіють наступним ефектом:

  • антигістамінний;
  • спазмолітичний;
  • антипсихотичний;
  • седативний;
  • антидепресивний;
  • гіпотермічний (зниження температури тіла);
  • антиаритмічний;
  • судинний;
  • протилежний;
  • посилення активності інших засобів: знеболювальних, протисудомних і снодійних препаратів.

Завдяки м'якому характеру седативного впливу такі ліки отримали назву транквілізаторів (від лат. tran-quillns - тихий, спокійний). З розробкою засобів цієї групи у лікарів з'явилася можливість втручатися в психічні процеси людини. Основний механізм їх дії полягає у блокуванні впливу адреналіну на ретикулярну формацію головного мозку. У цьому процесі задіяна система гіпофіз - кора надниркових.

Першим препаратом, що отримав широке поширення, став «» Аміназін «». Через 10 років після його отримання ним користувалися вже близько 50 мільйонів осіб. Всього було синтезовано близько 5000 похідних фенотиазину. З них у терапевтичній практиці активно використовуються близько сорока.

Область застосування нейролептиків - похідних фенотіазину

Препарати нейролептичної дії застосовують при наступних захворюваннях:

  • Психічні розлади: шизофренія; неврастения; маячня, галюцинації; неврози; безсоння; тривожність і страх; емоційна напруженість; підвищена збудливість; біла гарячка та інші.
  • Порушення вестибулярного апарату.
  • Хірургія: у вигляді комбінованої загальної анестезії.

У деяких препаратів більше виражено власне нейролептичну властивість, а інші є активними антипсихотичними засобами. Похідні фенотіазину аліфатичного та піперазинового ряду поєднують антипсихотичну активність (усунення марення, автоматизмів) і седативний ефект.

Фізико-хімічні властивості

Основними властивостями даних з'єднань є:

  • Зовнішній вигляд - кристалічні порошки білого кольору (деякі з кремовим відтінком), без запаху.
  • Гігроскопічність (поглинають вологу з повітря).
  • Гарна розчинність у воді, спиртах, хлороформі. Сполуки не розчинні в ефірі і бензолі.
  • Швидка окислюваність. При цьому може відщеплюватися радикал, утворюються сульфоксиди, азотна кислота та інші речовини. Процес прискорюється під дією світла. У хімії для окислення цих сполук використовують сірчану кислоту, калію бромат або йодат, бромну воду, перекис водню, хлорамін та інші реактиви.
  • Продукти окислення похідних добре розчиняються в органічних розчинниках. Вони фарбуються в яскраві кольори (червоно-рожевий, жовто-рожевий, бузковий). Ця властивість використовується для виявлення і кількісної оцінки препаратів фенотіазину, а також їх метаболітів у різних біологічних рідинах.
  • Вияв основних властивостей. При реакції з кислотами вони утворюють солі, які володіють такими ж властивостями розчинності.
  • На світлі ці речовини та їх розчини можуть набувати рожевате забарвлення.

Похідні фенотіазину не зустрічаються в природі. Їх отримують синтетичним шляхом за допомогою екстрагування органічними розчинниками з лужних водних розчинів. Лікарські засоби зберігають у сухому, захищеному від світла місці, щільно приборканими (для захисту від окислення).

Фармакокинетика

Нейролептики, похідні фенотіазину, всмоктуються в кров переважно в кишечнику. Оскільки вони мають гідрофобний характер, то це сприяє їх взаємодії з білками. Переважно вони локалізуються в головному мозку, печінці та нирках.

Виведення препаратів-похідних фенотіазину відбувається з сечею і частково з калом. У сечі вони виявляються в основному у вигляді метаболітів, яких може бути кілька десятків видів при прийомі ліків. Біологічна трансформація даних речовин в організмі людини відбувається за такими основними реакціями:

  • окислення, утворення сульфоксидів, сульфонів;
  • деметилювання;
  • ароматичне гідроксилювання.

Токсикологія

Як і в інших психотропних лікарських засобів, побічна і токсична дія проявляється і у похідних фенотіазину. У токсикологічній хімії описано велику кількість отруєнь, які часто відбуваються при поєднанні з іншими препаратами (антибіотиками, інсуліном, барбітуратами та іншими). Прийом цих коштів у великих дозах може призвести до летального результату.

Дані речовини здатні накопичуватися в організмі людини. Терапевтичні дози виводяться повільно (так, "Аміназін" "у дозуванні 50 мг/сут. виводиться протягом 3 тижнів). Характер отруєння препаратами з похідними фенотіазину залежить від віку, статі, дози і не має специфічних симптомів. Після смерті ці сполуки та їхні метаболіти здатні зберігатися в тілі людини протягом 3 місяців. Діагностика отруєних хворих проводиться за допомогою дослідження сечі і крові.

Кількісне визначення похідних здійснюється кількома методами:

  • кислотно-основне титрування;
  • цериметрія (окислювально-відновлювальне титрування за допомогою церія);
  • спектрофотометричний спосіб (використовується для аналізу ліків заводського виробництва);
  • метод К'єддаля;
  • йодометрія;
  • фотоколориметричний спосіб;
  • гравіметрія;
  • непряме комплексонометричне титрування.

Класифікація

За характером вираженої фармакологічної дії виділяють 2 основні групи цих ліків:

  • 10-алкіл-похідні (нейролептичний, седативний і протиалергічний ефект);
  • 10-аціл-похідні (застосовуються при терапії серцево-судинних захворювань).

До алкіл-похідних фенотиазину відносять "" Промазін "", "Прометазін" "," "Хлорпромазін" "," "Левомепромазін" "," "Трифлуоперазін" ". У них в положенні 10 (див. структурну схему вище) знаходиться ліпофільна група з третинним азотом. До аціл-похідних засобів зараховують «» Морацизін «», Етацизін «», які містять карбоксильну групу в структурі активних молекул.

Існує також інша класифікація - за характером радикалів у атомів азоту. Порівняльна характеристика дії похідних фенотіазину і їх розподіл за цією ознакою наведено в таблиці нижче.

Група похідних

Основний фармакологічний ефект

Типовий представник

Частота побічних ефектів

Аліфатичні

Помірний антипсихотичний і седативний

Хлорпромазін

Помірна

Піперазинові

Сильний антипсихотичний, протиорвотний, помірний антидепресивний,

активний

Трифлуоперазін

Висока

Піперидинові

Помірний антипсихотичний, седативний, протитревожний,

коригувальна поведінка

Тіорідазін

Низька

Серед препаратів нового покоління можна виділити наступні:

  • антидепресанти («» Фторацизин «»);
  • засоби, що розширюють коронарні судини («» Нонахлазін «»);
  • антиаритмічні ліки («» Етацизін «», «» Етмозін «»);
  • протилежні ("" Тіетилперазин ").

Аліфатичні похідні

До аліфатичних похідних фенотіазину відносять такі препарати, як:

  • Гідрохлорид хлорпромазіну (торгові назви - "" Ларгактил "", "Аміназін" "," "Плегомазин" ").
  • Левомепромазін («» Метотримепразін «», «» Тізерцин «», «» Нозінан «»).
  • Алімемазін («» Терален «», «» Тераліджен «»).
  • Піпортіл («» Піпотіазін «»).
  • Пропазін («» Промазін «»).

Одним з найбільш широко застосовуваних препаратів цієї групи є "Хлорпромазін" ". Він надає наступну дію:

  • антипсихотичне (знижує маячню, галюцинації у хворих на шизофренію, зменшує агресивність);
  • седативне (усунення афекту, зменшення рухової активності, зняття гострих психозів);
  • снодійне (у великих дозах);
  • анксиолітичне (зниження страху, тривожності, напруженості);
  • протилежне (іноді застосовується для усунення важкої блювоти);
  • протиалергічне (блокування гістамінових рецепторів);
  • міорелаксуюче (розслаблення м'язів);
  • гіпотермічне (зниження температури тіла за рахунок придушення центру терморегуляції в гіпоталамусі);
  • посилення наркозу, снодійних та інших препаратів, що гнітять ЦНС.

Піперазинові похідні

До піперазинових похідних фенотиазину відносяться:

  • Метеразін.
  • Прохлорперазин.
  • Флуфеназіна гідрохлорид ("" Фторфеназін "", "Флуфеназін" "," "Модітен" ").
  • Еталеразін.
  • Тіопроперазин.
  • Флуфеназін-деканоат («» Модітен-депо «»).
  • Мажептил.
  • Трифлуоперазина гід вірохлорид («» Трифтазін «», «Стелазін»).
  • Перфеназін.
  • Метофеназат ("" Френолон ").

Ці препарати виявляють велику активність як антипсихотичні засоби, але викликають і більш виражені побічні ефекти (екстрапірамідні розлади). Найменша кількість таких ускладнень у Френолона.

Типовим нейролептиком з групи похідних фенотиазину є Трифлуоперазін. Він надає більш активну дію при лікуванні психозів, ніж Хлорпромазін. Седативну та адреноблокуючу дію знижено. Перфеназін і Трифлуоперазін часто використовують як ефективний протилежний засіб при захворюваннях, викликаних радіоактивним опроміненням. Модітен-депо характеризується більш тривалою дією, ніж інші препарати цієї групи (лікувальний ефект триває протягом 1-2 тижнів).

Піперединові похідні

Група піперединових похідних фенотіазину включає такі лікарські засоби:

  • Тіорідазін («» Сонапакс «»).
  • Перициазін ("" Неулептил ").
  • Піпотіазін («» Піпортіл «»).
  • Меллерил!
  • Тіодазін.

Ці ліки менш активні і мають менше побічних наслідків. Вони надають хороший седативний ефект без сонливості. У зв'язку з більшою безпекою їх часто призначають хворим у літньому віці. Однак при прийомі у великих дозах вони можуть виникнути кардіотоксичні ефекти і руйнування сітківки ока. Піпотіазін надає тривалу дію протягом місяця, тому його застосовують при лікуванні важких психічних розладів в амбулаторних умовах.

Протипоказання і передозування

Протипоказання, що стосуються застосування типових нейролептиків кожної з трьох груп, зазначених вище, наведені в таблиці:

Назва препарату

Обмеження

Передозування

"Хлорпромазін" "

1. Вагітність і період грудного вигодовування.

2. Індивідуальна непереносимість компонентів.

3. Кома, гноблення ЦНС.

4. Печінкова або ниркова недостатність у важкій формі.

5. Холелітіаз і уролітіаз.

6. Гостре порушення мозкового кровообігу і травми мозку в гострому періоді.

7. Знижене вироблення гормонів щитоподібної залози.

8. Серцева недостатність на стадії декомпенсації, важкі патології серцево-судинної системи.

9. Тромбоемболія, захворювання крові.

10. Уразливі поразки ЖКТ (в гострий період).

11. Закрита глаукома.

12. Дитячий вік до 1 року.

Нейролептичний синдром (високий м'язовий тонус, психічні порушення, лихоманка), гіпотонія, токсичне ураження печінки, гіпотермія

"Трифлуоперазин" "

1. Пп. 1-4, 8, 9 попереднього препарату.

2. Дитячий вік до 3 років.

Гіпотонія, аритмія, тахікардія, порушення зорового сприйняття і рефлексів, шок, судоми, дезорієнтація, пригнічення дихання, рухове занепокоєння, гіпотермія, розширення очних зіниць.

"Тіорідазін" "

1. Пп. 1-4, 6, 8, 12 (див. «Хлорпромазін»).

2. Порфіринова хвороба.

3. Депресія.

4. З обережністю призначають хворим, які мають патології за пп. 4, 7, 10, 11 (див. "Хлорпромазін" "), а також при зловживанні алкоголем, раку молочної залози, гіперплазії передміхурової залози, епілепсії, порушенні дихальної функції, синдромі Рейє і в літньому віці.

Сонливість, порушення сечовипускання, кома, дезорієнтація, сухість у роті, гіпотонія, судоми, пригноблення дихання.

Побічні ефекти

Більшість нейролептиків на основі фенотіазину є «типовими» за характером побічних наслідків, тобто викликають екстрапірамідальні розлади (ознаки паркінсонізму):

  • підвищений м'язовий тонус;
  • тремор;
  • рухова загальмованість (уповільнення активних рухів);
  • маскоподібне обличчя, рідкісне моргання;
  • застигання в одній позі та інші симптоми, що наростають поступово.

Прийом антипсихотичних засобів з групи похідних фенотіазину призводить до появи наступних найбільш поширених побічних ефектів:

  • дезорієнтація в просторі;
  • алергічні реакції на шкірі та слизових, пігментація, чутливість до сонячних променів;
  • порушення менструального циклу;
  • галакторея (патологічне виділення молока з молочних залоз, не пов'язане з грудним годуванням);
  • спастичні скорочення м'язів обличчя та шиї;
  • імпотенція;
  • збільшення грудних залоз;
  • гіпертермія;
  • зниження артеріального тиску та його коливання;
  • рухове занепокоєння, незсидючість;
  • тахікардія;
  • сонливість;
  • зниження вироблення слинних і травних залоз, відчуття сухості в роті;
  • погіршення моторики травного тракту;
  • гемолітична анемія;
  • затримка сечовипускання.

Багато з цих препаратів при тривалому прийомі викликають ефект звикання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Обмеження щодо спільного прийому похідних фенотіазину пов'язані з явищами, до яких призводить передозування, і побічними ефектами. Не рекомендується поєднувати їх з наступними речовинами:

  • алкоголь (посилення седативних властивостей);
  • ліки, що знижують артеріальний тиск при гіпертонічній хворобі, бета-адреноблокатори (розвиток ортостатичної гіпотензії);
  • «» Бромкриптин «» (зростання концентрації пролактину в крові, що призводить до гормональних порушень);
  • ліки, гнітючі ЦНС (протисудомні, наркотичні знеболюючі, барбітурати, снодійні) - виникнення важких депресивних станів та інших психічних розладів;
  • препарати для лікування гіпертиреозу (підвищеної секреції щитовидної залози) і засоби, що містять літій, оскільки це збільшує ймовірність прояву екстрапірамідальних порушень і посилює їх тяжкість;
  • (розвиток агранулоцитоза, клінічно проявляється у вигляді частих інфекційних захворювань, уразливих уражень слизових оболонок; його ускладнення - токсичний гепатит, пневмонія, некротична ентеропатія).

Більш детально дані про свідчення, протипоказання і побічні ефекти можна дізнатися в інструкціях до даних лікарських препаратів.